Medigene präsentiert bessere Eliminierung von Tumorzellen nach Zugabe des PD1-41BB Switch-Rezeptors zu TCR-T-Therapien

Planegg/Martinsried (22.06.2023) – Die Medigene AG (Medigene, FWB: MDG1, Prime Standard), ein immunonkologisches Plattformunternehmen, das sich auf die Erforschung und Entwicklung von T-Zell-Immuntherapien f?r solide Tumore konzentriert, pr?sentiert heute einen ?berblick zur erh?hten Aktivit?t von T-Zell-Rezeptor-modifizierten T-Zell-Therapien (TCR-T), bei kombinierter Anwendung des PD1-41BB Switch-Rezeptors von Medigene mit T-Zell-Rezeptoren (TCRs), die auf verschiedene Antigene abzielen auf der 7. Jahrestagung der Immuno-Oncology Summit Europe, die vom 20. bis 22. Juni 2023 in London, UK, stattfindet.

Die Pr?sentation mit dem Titel “PD1-41BB Switch Receptor Technology Added to TCR-Ts Further Enhanced Antitumor Activity in vitro and in vivo compared to TCR alone” wird nach der Konferenz auf der Website von Medigene verf?gbar sein: https://medigene.de/wissenschaft/abstracts/

Die zu pr?sentierenden Daten geben einen ?berblick ?ber die erh?hte Aktivit?t von T-Zell-Rezeptor-modifizierte T-Zell- (TCR-T) Therapien bei der Kombination des PD1-41BB-Switch-Rezeptors mit T-Zell-Rezeptoren (TCRs), die spezifisch f?r verschiedene Zielantigene sind. Unabh?ngig von der Zielantigenspezifit?t zeigten TCRs, die mit dem PD1-41BB-Switch-Rezeptor kombiniert wurden, eine erh?hte T-Zell-Funktionalit?t in vitro und eine st?rkere T-Zell-Wirksamkeit in vivo im Vergleich zu TCR-T-Zellen ohne den Switch-Rezeptor (“nackter” TCR).

“Der Erfolg von TCR-T-Therapien gegen solide Tumore h?ngt von einem sicheren, sensitiven und spezifischen TCR ab. Die immunsuppressive Tumormikroumgebung (tumor microenvironment; das TME) stellt jedoch eine gro?e Herausforderung f?r viele T-Zellen dar, auch f?r modifizierte T-Zellen. Wir freuen uns, aussagekr?ftige pr?klinische Daten pr?sentieren zu k?nnen, die eine verbesserte T-Zell-Funktionalit?t durch die Integration unseres PD1-41BB-Switch-Rezeptors in die TCR-T-Zelltherapie zur ?berwindung des TMEs zeigen”, sagte Prof. Dolores Schendel, Wissenschaftsvorstand bei Medigene. “Wir glauben, dass die Verwendung unseres PD1-441B-Switch-Rezeptors in adoptiven Zelltherapien das Potenzial hat, Herausforderungen wie hohe PD-L1-Expressionswerte zu ?berwinden, die typischerweise die Funktionalit?t von TCR-T-Zellen im TME behindern.”

Der kostimulatorische PD1-41BB-Switch-Rezeptor ist ein hochinnovativer Rezeptor, der die Funktionalit?t von TCR-T-Zellen verbessert und dadurch in der Lage ist, das immunsuppressive TME abzuschw?chen, die Wirksamkeit zu verbessern und eine anhaltende Immunantworten zu erm?glichen. In pr?klinischen Modellen f?hrte die Expression des PD1-41BB-Switch-Rezeptors zu erh?hter Zytotoxizit?t und Proliferationsf?higkeit von TCR-T-Zellen, die jene TCR-T-Zellen ?bertrafen, die nur den TCR exprimieren (“nackter” TCR).

Bei Krebszelllinien, die einer Kombination aus TCR+PD1-41BB ausgesetzt waren, wurde im Vergleich zum nackten TCR eine erh?hte Freisetzung von Interferon-gamma (IFN?) beobachtet, was als Surrogatparameter f?r eine bessere Funktionalit?t der TCR-T-Zellen gilt. Der beobachtete Effekt war auf Zelllinien beschr?nkt, die sowohl das entsprechende Antigen als auch PD-L1 exprimieren, was die Spezifit?t des TCR in Kombination mit dem PD1-41BB-Switch-Rezeptor bekr?ftigt. In Anwesenheit des PD1-41BB-Switch-Rezeptors wurde im Vergleich zum nackten TCR eine verst?rkte Proliferation von TCR-T-Zellen und eine erh?hte F?higkeit zur Abt?tung von 3D-Tumor-Sph?roiden festgestellt. Au?erdem wurden bei Anwesenheit der Kombination aus TCR+PD1-41BB stammzell?hnliche und zentrale Ged?chtnis-T-Zellen aufrechterhalten, die vergleichbar mit den ermittelten Werten f?r den nackten TCR waren.

Die Effektivit?t von TCR-T-Zellen in vivo Krebszellen abzut?ten, war abh?ngig von der Antigenexpression auf den Tumorzellen. Bei Vorhandensein hoher Antigenspiegel verl?ngerte der nackte TCR das ?berleben in vivo und d?mpfte das Tumorwachstum im Vergleich zu Krebszellen mit niedrigem Antigenspiegel. Die Verwendung von TCR-T-Zellen, die eine Kombination aus TCR+PD1-41BB exprimieren, f?hrte zu einer Wiederherstellung der Anti-Tumor-Wirkung bei Krebszellen mit niedrigen Antigenkonzentrationen. Die Kombination aus TCR+PD1-41BB zeigte in diesen pr?klinischen in vivo Xenotransplantationsmodellen eine bemerkenswerte klinische Wirksamkeit, auch bei Krebszellen, die geringe Mengen an zielgerichtetem Antigen aufwiesen.

Das TME unterliegt metabolischen Ver?nderungen, die den Erfolg von Immunantworten beeintr?chtigen. In vitro Daten zeigten, dass die Kombination des PD1-41BB-Switch-Rezeptors mit TCRs diese Barriere umgehen k?nnen, da selbst bei niedrigem Glukosegehalt eine erh?hte Zytotoxizit?t und Proliferationsf?higkeit beobachtet wurde.

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?ber Medigene AG

Medigene AG (FWB: MDG1) ist ein immunonkologisches Plattformunternehmen, das sich auf die Entwicklung von T-Zell-Therapien zur effektiven Krebsbek?mpfung spezialisiert hat. Seine End-to-End-Technologieplattform, die auf mehreren propriet?ren Produktentwicklungs- und Produktverbesserungstechnologien aufbaut, erm?glicht es Medigene, erstklassige differenzierte T-Zell-Rezeptor-modifizierte T-Zell- (TCR-T) Therapien f?r mehrere solide Tumorindikationen zu entwickeln, die sowohl hinsichtlich Sicherheit als auch Wirksamkeit optimiert sind. Diese Plattform liefert Produktkandidaten sowohl f?r die eigene Therapeutika-Pipeline als auch f?r Partnerschaften. Weitere Informationen unter https://www.medigene.de

?ber Medigenes TCR-T-Zellen

T-Zellen stehen im Mittelpunkt der therapeutischen Ans?tze von Medigene. Die Immuntherapien von Medigene helfen, die k?rpereigenen Abwehrprozesse des Patienten zu aktivieren und die T-Zellen im Kampf gegen den Krebs zu nutzen. Die Therapien von Medigene r?sten die patienteneigenen T-Zellen mit tumorspezifischen T-Zell-Rezeptoren (TCRs) aus und schaffen so TCR-modifizierte T-Zellen mit erh?htem Potenzial, Krebszellen zu erkennen und effizient abzut?ten. Medigenes Ansatz zur Immuntherapie zielt darauf ab, die Toleranz des Patienten gegen?ber Krebszellen und die tumorbedingte Immunsuppression zu ?berwinden. Durch die Aktivierung der T-Zellen des Patienten au?erhalb des K?rpers, ihre genetische Modifizierung mit tumorspezifischen TCRs und die Vermehrung der daraus resultierenden aktivierten TCR-T-Zellen k?nnen Patienten schnell eine gro?e Anzahl tumorspezifischer T-Zellen zur Krebsbek?mpfung verabreicht werden.

?ber den kostimulatorischen PD1-41BB-Switch-Rezeptor

Checkpoint-Inhibition ?ber den PD1-PDL1 Signalweg:
Es ist bekannt, dass solide Tumorzellen speziell von aktivierten T-Zellen abget?tet werden k?nnen. Die Tumorzellen k?nnen diesen Angriffen entkommen, indem sie hemmende Molek?le auf ihrer Oberfl?che exprimieren, so genannte “Checkpoint-Proteine” wie den “Programmed Death Ligand 1” (PD-L1). In diesem Fall werden T-Zellen inaktiviert, die PD-1, den nat?rlichen Rezeptor f?r PD-L1, exprimieren. Die Expression von PD-L1 durch Tumore stellt also einen adaptiven Immunresistenzmechanismus dar, der zum ?berleben und Wachstum von Tumoren f?hren kann.

Der kostimulatorische Signalweg ?ber 4-1BB (CD137):
Eine effektive Immunreaktion von T-Zellen auf Antigene erfordert typischerweise, dass neben der prim?ren Stimulation durch das Antigen ?ber den T-Zell-Rezeptor (TCR) auch co-stimulatorische Signale empfangen werden. Die intrazellul?ren Signaldom?nen des 4-1BB-Proteins bieten einen gut charakterisierten Weg zur positiven Verst?rkung der T-Zell-Reaktionen.

Der PD1-41BB Switch-Rezeptor von Medigene macht sich die Bindung von PD-1 auf den T-Zellen an PD-L1 auf Tumoren zunutze. Im Switch-Rezeptor wurde die hemmende Signaldom?ne von PD-1 durch die aktivierende Signaldom?ne von 4-1BB ersetzt. Infolgedessen leitet der Switch-Rezeptor anstelle des normalerweise hemmenden Signals via PD-1 ein aktivierendes Signal an die TCR-T-Zellen weiter. Dadurch k?nnen sich die PD1-41BB-modifizierten TCR-T-Zellen in Gegenwart von PD-L1-positiven Tumorzellen stark vermehren und bei wiederholter Exposition eine st?rkere Abt?tung der Tumorzellen vermitteln. Au?erdem verbessern die durch den Switch-Rezeptor ?bermittelten Signale auch die metabolische Fitness von TCR-T-Zellen und erm?glichen ihnen eine bessere Funktionalit?t trotz niedrigem Glukosespiegel oder hohen Mengen des immunsuppressiven Faktors TGF? – beides Merkmale, die typisch f?r eine stark feindselige Umgebung um den Tumor herum sind.

Diese Mitteilung enth?lt bestimmte in die Zukunft gerichtete Aussagen. Diese spiegeln die Meinung von Medigene zum Datum dieser Mitteilung wider. Die von Medigene tats?chlich erzielten Ergebnisse k?nnen von den Feststellungen in den zukunftsbezogenen Aussagen erheblich abweichen. Medigene ist nicht verpflichtet, in die Zukunft gerichtete Aussagen zu aktualisieren. Medigene? ist eine Marke der Medigene AG. Diese Marke kann f?r ausgew?hlte L?nder Eigentum oder lizenziert sein.

Aus Gr?nden der leichteren Lesbarkeit wird auf eine geschlechterspezifische Differenzierung verzichtet. Entsprechende Begriffe gelten im Sinne der Gleichbehandlung f?r beide Geschlechter.

Kontakt
Pamela Keck
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D?sseldorf, Hamburg, Hannover, M?nchen, Stuttgart,
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